简述短时间备受瞩意在杰出深入研究用以和单项，我们可以注意到一些共同的成功唯一可。
当被反问精通时，Kaihang Wang的回答很索性：“手艺人”。毕竟他在普林斯顿大学（California Institute of Technology）的大部分临时工都与修外面有关，尽管不是用锤长子和钉长子。Wang的的团队开发了分长子可用以，还包括一个掌控系统——植物学学家可以通过程序员，将长的还原DNA核酸转入芽孢线粒体[1]。终于思维天后，Wang给出了一个更是生物科学的回答：还原生物化学或基因型物质第一组工程项目。“从根本上说是，我们所有努力主要由一个大体能够倡议，那就是修就生命”，他说是。
和Wang一样，当手头的用以不足时，许多植物学学家就会跨学科四处寻找碳化、合笔记或实际上相同的原理。这促成了全部都是从新重新命名的原理或的其第一组织，如“加速光学核磁共振（expansion microscopy）”或“基因型物质第一组执笔开发计划（Genome Project-write）”。其中都一些原理或的其第一组织由于其高效率能力及声名显赫的名声而在研究的团队中都引起轰动。
刚预感：“人类所线粒体研究成果”。举例来说：改编自Getty。
密歇根州州立大学深入研究生物科学修辞学的Erika Szymanski对此，为一个教育领域或用以取个琅琅上口的取名，可以为深入深入研究创建者出探索的概念对外开放性。“就像全像限制了我们用它能看到什么，我们只能‘看见’那些有取名的外面，”她说是，“初衷以从新对外开放性来思维临时工有时就会很有经济效益，因为它开辟出空间，让我们可以都是人一从新更进一步。”
在本文中都，《自然》探索了过去15年中都5项有名的高效率。有些依然开辟了一从新深入研究教育领域或争得了资金不足捐款；有些进一步提高了全部都是球共同，或者在深入研究中都注意到了实际上相同于最初意图的从新能够。无论是阐释了线粒体基本功能，随之而来了美国公司和疗法，还是在流感在此期间为流行病学决策透过了个人信息，这5项高效率都在生物科学史上留下浓墨重彩的一笔。
微小激活第一组学
与基因型物质第一组DNA一样，哨兵RNA可以携带变动其基本功能或命运的化学标示出，例如乙基或糖基。这种省略并不为统一，并且有注意到说明了，某些mRNA倾斜度突变而其他mRNA没，指向了这些标示出的生物化学作用。2012年，威尔戴维该大学（Weill Cornell Medical College）的RNA植物学学家Samie Jaffrey等开发了一种原理来辨识普遍存在于激活第一组（线粒体或化学物质中都激活出来的所有RNA）中都的弗定mRNA突变标示出，重新命名为m6A[2]。
该深入研究的共同笔记Christopher Mason也在威尔戴维该大学临时工，他修就了“微小激活第一组学”这一术语来解释该的团队的假设，即乙基标示出通气mRNA激活本的活性，从而说明了为什么胺基酸水平并不也许与字节它们的激活本的丰度相匹配。“这可能是基因型字节的从新各个方面，这一点很众多人。”Jaffrey说是。从新重新命名使其他人更是容易理解这个概念。
几年下来，微小激活第一组学依然发展成一个独立的教育领域，有除此以外的资金不足、就会议和共同市场需求。荷兰波尔图基因型物质第一组基因表达其中都心 (Centre for Genomic Regulation，CRG) 的RNA植物学学家Eva Maria Novoa Pardo说是：“在或多或少上，一个从专有名词的修就引领了整个工程项目高效率群体的消失。”
Jaffrey和Mason的20世纪原理是适用m6A病原来分开长为100-200个氨基酸的省略RNA图表，然后他们通过人类基因第一组计划对其进行时鉴定。后来，该的团队将病原与底物裂解，然后沉淀病原结合的RNA图表以精确相对于突变氨基酸，从而转换成第一个单氨基酸水平的突变mRNA研究成果。这最大限度辨识另一类携带省略的分长子可，统称核仁RNA[3]。“我们今日开始认同一个初衷：m6A的一个主要基本功能是标示出RNA以实现快速周转”，Jaffrey说是，这对线粒体变动和适应环境的能力至关重要。
随后研究的团队开发了可以在弗定多肽上切割非突变RNA的蛋白酶。Valve、以色列魏茨曼生物科学深入研究院（Weizmann Institute of Science）RNA植物学学家Schraga Schwartz来进行该用以，不仅能检测弗定氨基酸是否被改动，还可以检测携带突变基序的激活本的百分比。当Schwartz等将其引入整个激活第一组时，他们注意到基于病原的高效率遗漏了仅有75%的省略氨基酸，说明了其敏感性可用[4]。“这个结果引人观众们，”他说是，“以前就一种，今日有了两种原理，我们看解决办法更是全部都是面了。”
如今，微小激活第一组学深入研究医务人员可以适用纳米上端人类基因第一组计划仪反之亦然存储省略过的 RNA。与大体上人类基因第一组计划仪只能先为通过逆激活将RNA转成为DNA实际上相同，这些光学仪器将RNA分长子可通过胺基酸纳米上端并转成成弗定的电路，然后解码器电路回波以给予RNA多肽。过去，解码器电路回波的人类基因第一组计划迭代经常误译突变的m6A氨基酸。因此，2019年Novoa等人外观设计了一种迭代（去年早些时候有更是从新[5]），适用这些错误来预测哪些氨基酸携带突变氨基酸。“有可能对天然RNA进行时人类基因第一组计划（而不必先为将其逆激活成DNA），为激活第一组开辟了无偏离的图景”，她说是。
人类所线粒体研究成果
2003年人类所基因型物质第一组人类基因第一组计划的未有完成，以及深入研究单线粒体的从新用以的消失，让研究的团队开始遨游是否可以对每个人类所线粒体的独弗位置、犯罪行为和发育进行时绘图。英国维康桑格深入研究院（Wellcome Sanger Institute）基因型学家Sarah Teichmann和美国南旧金山基因型物质早先为（Genentech）的计算植物学学家Aviv Regev就是其中都两位。
2016年底，Teichmann、Regev等聚在一起咨询这个初衷。人类所线粒体研究成果开发计划（Human Cell Atlas）由此诞生，这是一个适用单线粒体唯一可描画每个人类所线粒体、其第一组织和肾脏的结构、基因型学和生物化学的单项。该小第一组特别强调对外开放、协作的原理：任何人都可以进行时，并且该的其第一组织适用广泛的分长子可和计算原理收集个人信息。
“没什么金标准高效率可以实现所有意在，”在CRG 深入研究单线粒体人类基因第一组计划高效率并领袖该的其第一组织标准和高效率临时工第一组的Holger Heyn说是，“每种原理都有测量误差。我们建构的高效率越多，测量误差就越少。”
在2020年的一项深入研究中都，Heyn等人在一第一组都是参考检验中都相比较了13种单线粒体RNA人类基因第一组计划高效率，并根据其注意到线粒体弗异性标示出物的能力进行时赞誉[6]。他们注意到，结果差异的一个主要举例来说是检验中都线粒体的大小。“我们的能够不是比个高下，而是重新考虑通过每种高效率能给予哪些个人信息”，Heyn说是。
人类所线粒体研究成果的其第一组织今日在77个国家享有仅有2200名核心人物，他们总共深入研究了来自14个主要肾脏的有约3900万个线粒体，并发表文章了仅有80篇文章，而且这些位数还在不断增加。
此外，这些统计数据还最大限度解开COVID-19的圣者。2020年初，的其第一组织核心人物汇集了26个已发表文章和未有发表文章的统计数据集，以洞察病原SARS-CoV-2如何入侵肝其第一组织。他们描画了病毒主要用途进入其第一组织（还包括鼻长子、神经袋和鼻长子等）的线粒体表面受体图[7]。在此在此期间，世界各地的深入研究医务人员适用该研究成果来洞察病毒感染过程。Teichmann对此，它甚至最大限度为流行病学决策透过个人信息，例如要求人们戴口罩的财政政策。“这场流感对人类所线粒体研究成果开发计划来说是或许是变革性的，”她说是，“它展示出了线粒体研究成果的效益——即使还是20世纪的、不比较简单的研究成果。”
加速光学核磁共振
尽管许多着迷于全像分辨率的深入研究医务人员专注于订做更是好的硬件，但神经研究的团队Ed Boyden应对了实际上相同的手段。他与麻省理工学院的朋友一起，外观设计了一种统称加速光学核磁共振（expansion microscopy）的高效率，它可以像给气球合照一样扩展到线粒体和其第一组织。
该原理将一种统称丙烯酸酯的裂解流进样品中都。加水就会导致裂解亚胺和加速，随着其扩展到，线粒体第一组分被拉出。20世纪初衷时线粒体就会转成成或加速不均匀。但通过在亚胺前添加蛋白酶来转成成其第一组织，深入研究医务人员可以将肠道神经其第一组织扩展到到零碎大小的4.5倍[8]。两年后，该的团队将该原理延伸至十几种其第一组织类型，其中都一些可以扩展到16倍[9]。“能维护物理放大倍数的比例合理，这个高效率才引人注目，”Boyden说是。
去年，Boyden的团队来进行这个概念来相对于其第一组织中都的弗定RNA，这是一个统称空间激活第一组学的长子教育领域。他们首先为扩展了肠道神经其第一组织的一部分，然后对锚定的RNA进行时了则会人类基因第一组计划[10]。
加速光学核磁共振联合RNA人类基因第一组计划(右边下)共同阐释了肠道视觉效果皮层神经元的结构(右边)。 举例来说：S. Alon et al./Science
柏林马克斯普朗克神经深入研究院（Max Planck Institute for Brain Research）的神经研究的团队Erin Schuman深入研究胺基酸在名为皮质的神经线粒体连接处如何还原，长期以来他长期依靠银皮肤上等间接原理来可视化此过程。Schuman想反之亦然在皮质中都看到从新还原的胺基酸。但皮质是由长而薄的织物形成的，这些被统称脊髓的织物缺乏良好的分长子可标示出。“它们回事是那种最难深入研究的外面”，她说是。
通过加速光学核磁共振高效率，Schuman的团队第一次看到，依然所有的脊髓末端都有还原从新胺基酸的选择性[11]。“它或许帮我们以高置信度触及皮质，并进行时高通量深入研究”，她说是。
斯坦福大学（Stanford University）生物工程项目师Bo Wang适用该用以创建者了一张高质量图像，展示出了常见肠道病原破伤风如何与人体线粒体相互作用。在最优化“转成成”步骤时，Wang和朋友注意到该原理可主要用途测量芽孢线粒体壁的硬度。这个坚硬的致密，是该病原对药剂和病原体防御的关键。测量微型物体的液压弗性很困难，但加速光学核磁共振高效率为了让的团队测量了单个出厂中都数千个线粒体壁的强度，以洞察芽孢如何对病原体防御选择性要用出反应[12]。“仅有似于的手段可以为了让回答植物学、真菌和许多实际上相同物种的生理解决办法”，Wang说是。
神经沙漏
2007年，由哈佛大学神经研究的团队Jeff Lichtman和Joshua Sanes领袖的的团队开发出一种原理来区隔肠道大神经中都纠缠的神经元[13]。深入研究医务人员构建了一个掌控系统，其中都字节少数红光蛋白的基因型物质由神经元弗有的通气多肽掌控，该多肽两侧是ID，ID将引导重第一组蛋白酶对这些红光基因型物质进行时立即表达。线粒体就会得不到基因型物质“盒”的多个所有未，当深入研究医务人员激活辨识重第一组ID的胺基酸时，它就会将这些基因型物质改第一组为各种随机第一一组，并展示出出为如沙漏般的红光。他们称此用以为神经虹（Brainbow）。
Gabriel Victora回想到自己在纽有约大学（New York University）攻读深入研究生时，对那些如MLT-般绚烂的大神经图表大感震撼，每个线粒体橙色都不一样。但Victora的深入研究集中都于无用其中都心（淋巴结的一种微观结构，免疫线粒体在此分化和湿润）。“我们没第一时间想到可以用这项高效率，”如今已是新奥尔良洛克菲勒大学（Rockefeller University）免疫学家的Victora说是，“我记得以前在想，‘可惜是那是在大神经底下’。”
Lichtman曾想标示出单个线粒体的能力将最大限度解决精薄尺度的薄节解决办法，例如大神经中都的皮质连接。但是小的线粒体结构红光分长子可少，转成成的红光回波亮度不够——通常都太暗了没法用。Lichtman对此，他对结果感到不快，在此在此期间转向了诸如紧接著活体扫描电长子全像之类的高效率，在这种高效率中都，一块其第一组织被重复核磁共振、切削、再行次核磁共振，以描画神经连接图。“你得为这项临时工找到合适的用以，在这种情况下，Brainbow不够用，”他说是。
神经虹标示出的无用其中都心。 举例来说：Carla Nowosad
Lichtman或许适用Brainbow在周围神经掌控系统要用了科学研究，其中都线粒体东边较远，因此微弱的红光也可以观察到。其他的团队依然针对实际上相同生物变动了用以——例如褐大神经的 Flybow和斑马鱼其第一组织的Zebrabow。Brainbow与加速光学核磁共振高效率相结合，使深入研究医务人员能够核对类动物其第一组织中都的线粒体外形和连通性[14]。
而在Victora那底下，有一种名为Confetti的肠道模型将神经虹高效率扩展到了非神经元线粒体，这重从新点燃了他对Brainbow的兴趣。在淋巴结的无用其中都心内，成群的B线粒体分泌实际上相同病原，并彼此竞争。大多数无用其中都心保持着病原分长子可的社会性。但Victora的团队注意到，在5-10%无用其中都心内，能转成成高亲和力病原的B线粒体数量可以短时间有有约其它B线粒体，并接手无用其中都心[15]。通过Brainbow搜索这些“克林一触即发（clonal burst）”的深入研究医务人员在第一次标示出线粒体时，看到无用其中都心的所有线粒体都呈现实际上相同的橙色。然后，当一个优势克林接手时，它的祖辈——所有这些都与亲代线粒体不具备相同的橙色——将无用其中都心从彩色变为单色。他说是：“Brainbow相当清楚地推断了B线粒体之间这种的社会关系。”
基因型物质第一组执笔开发计划
如果研究的团队能够还原比较简单的皮肤上体，他们就可以赋予线粒体一从新基本功能，更是换致病的基因型唯一可或外观设计一从新科学研究掌控系统进行时深入研究。但是，皮肤上体还原必须一蹴而就。
2010年，深入研究医务人员拼凑出第一个芽孢的还原基因型物质第一组[16]。他们将芽孢DNA改建工程项目成短图表，再行将它们拼接在一起，然后一次一个图表地转换一部分皮肤上体，直到零碎DNA实际上部都是被还原对应物所引入。普林斯顿大学的Wang说是，自从第一次初衷以来，这个过程大体保持不变。尽管在芽孢和酵母弗别争得了显著进展，但该高效率曾经有扩充至基因型物质第一组更是十分复杂的生物。因此，在2016年，深入研究医务人员宣告了基因型物质第一组执笔开发计划（Genome Project-write），力图还原十分复杂的基因型物质第一组，还包括人类所的基因型物质第一组。
该单项（Nature 557, 16-17; 2018）反向雄心勃勃，由于资金不足和高效率的双重挑战，右边却不得不降低期望，专注外观设计一种能抵抗病毒的人类所线粒体系。但这种覆盖面的DNA还原依然很难，外观设计字节从新基本功能的基因型线路也一样。麻省理工学院的还原植物学学家Christopher Voigt对此，现今，这类临时工很大程度上仍仅指个别深入副教授或小的团队的单打独斗。如果想要大覆盖面基因型物质第一组还原变得可取，那么这个过程必须变动。“这就像单人修飞机，从外观设计到第一组装什么都要用，”他说是，“这说是明了我们靠仅有在基因型物质第一组这个覆盖面上要用外观设计有多遥远。”
尽管如此，Wang认为这个崇高的能够依然可以倡议教育领域向前发展。“还原全部都是基因型物质第一组的事实倡议了高效率的发展。这是一个良性循环：一旦我们有了用以，它就就会使基因型物质第一组还原更是加可取，人们也就会将更是多资源改装成该教育领域。”
参考文献：
1. Fredens, J. et al. Nature 569, 514–518 (2019).
2. Meyer, K. D. et al. Cell 149, 1635–1646 (2012).
3. Linder, B. et al. Nature Methods 12, 767–772 (2015).
4. Garcia-Campos, M. A. et al. Cell 178, 731–747 (2019).
5. Begik, O. et al. Preprint at bioRxiv (2021).
6. Mereu, E. et al. Nature Biotechnol. 38, 747–755 (2020).
7. Sungnak, W. et al. Nature Med. 26, 681–687 (2020).
8. Chen, C., Tillberg, P. W. Wild Boyden, E. S. Science 347, 543–548 (2015).
9. Chang, J.-B. et al. Nature Methods 14, 593–599 (2017).
10. Alon, S. et al. Science 371, eaax2656 (2021).
11. Hafner, A.-S., Donlin-Asp, P. G., Leitch, B., Herzog, E. Wild Schuman, E. M. Science 364, eaau3644 (2019).
12. Lim, Y. et al. PLoS Biol. 17, e3000268 (2019).
13. Livet, J. et al. Nature 450, 56–62 (2007).
14. Shen, F. Y. et al. Nature Commun. 11, 4632 (2020).
15. Nowosad, C. R. et al. Nature 588, 321–326 (2020).
16. Gibson, D. G. et al. Science 329, 52–56 (2010).
文中以Five trendy technologies: where are they now?标题发表文章在2021年6月21日的《自然》的高效率弗写版块上
© nature
doi: 10.1038/d41586-021-01684-7
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